残酷市场现实困扰完美基因梦

Gene dreams troubled by market realities

今年是中国的药品监管机构批准世界上第一个商业化基因治疗药物上市后的第四个年头了，主持该基因治疗药物临床试验的科学家在夏天发布了试验的后续随访结果。他声称，结果表明，科学家已经取得了非常积极的证据，证明基因疗法可以治疗癌症。

然而，基因治疗在获得商业成功上尚未起步，而且科学不确定性仍然笼罩着这种有争论的治疗措施。“我们需要一个更好的科学和市场环境来完全践行基因治疗的承诺”，彭朝晖这样说，他是深圳赛百诺基因技术有限公司(SiBiono)董事长，赛百诺是世界首个商业化基因治疗药物“今又生”的发明人和生产者。

人类50%以上的肿瘤都有一种基因，能使分子肿瘤抑制因子p53蛋白变异，“今又生”药物就是在此基础上研制的。p53不但可以激活DNA修复蛋白，当基因损伤无法弥补时，它还能启动细胞的死亡程序(称之为“程序性凋亡”)。因此一旦p53缺失，肿瘤所受到的抑制就会急剧减少，癌细胞就会趁机继续增殖。“今又生”的治疗机理是将治疗性的p53基因重新注回患者的细胞内，使得p53的内源性合成程序得以恢复，进而抑制癌细胞并让之萎缩（详见图“基因治疗药物如何工作”）。

在临床试验显示99例头颈部鳞癌患者的肿瘤收缩呈现诸多令人鼓舞的结果后，中国的国家食品药品监督管理局(SFDA)于2003年10月给“今又生”签发了批文。

2005年11月，国家食品药品监督管理局又批准了上海三维生物技术有限公司(Sunway Biotech)研制生产的世界上第一个商业化抗肿瘤溶瘤病毒药物，H101。作为一种亚型基因疗法，H101(商品名为安柯瑞（Oncorine） )是一种转基因处理的5型腺病毒，它可以在p53基因突变的肿瘤细胞内进行特异性复制，并杀死癌细胞进而阻断其扩散。

这是世界上仅有的两种商业化的基因治疗药物。但是，在拼命开拓市场后，赛百诺被在纳斯达克上市的中国制药企业奔达制药公司所兼并，并购价仅为1500万美元。

2006年11月上市销售的安柯瑞情况也不乐观，据报道其所占的市场份额也是微不足道的。那么为何中国在基因治疗上领先于世界呢？又是什么原因让它没能实现基因治疗的美好前景呢？

得以领先的几个因素  

同样是致使中国基因治疗迅猛发展的环境条件，现在反过来成了批评者的靶子，他们批评说批准“今又生”与安柯瑞上市操之过急。 

上海三维生物技术有限公司董事长胡放认为，支撑中国在这一领域的跨越式发展的一个重要原因是每年新增250万癌症患者中有超过10%所患的是头部和颈部鳞癌，这样就有了一个大型的临床试验候选样本群体。而由于他们没有医疗保险，临床试验对象的选取就更加方便，所需费用也更加低廉。 

政府拨款是另一个便利条件。赛百诺从各级政府和公共基金获得了5000万元人民币(约合660万美元) ，占“今又生”研究和开发费用的一半还要多。上海三维生物安柯瑞的3000万美元预算均来自其母公司，国有的上海实业(集团)有限公司。 

中国的国家食品药品监督管理局把基因治疗看作一个赶上西方国家的机会，它准许“今又生”采用较少的临床试验样本：总共135例，这要远低于美国新药通常所需要的临床试验样本数。“尽管（今又生的）试验样本数要少些…，我们依然获取了在统计上有意义的数据结果”，北京肿瘤医院的张珊文坚称，他是“今又生”临床试验课题负责人。“我们所有的研究与临床试验程序都严格遵守西方国家的标准”，彭朝晖说道。 

    新泽西洲新泽西市投资公司世界科技企业(World Technology Ventures)的CEO唐马克认为，中国国家食品药品监督管理局是基于基因治疗引起的肿瘤萎缩率签发批文的；在美国则不一样，研究者必须提交患者5年生存率有所提高的数据，然后FDA才会考虑审核其新药申请。 

这些5年生存率数据现在已经有了，今年6月8日，在北京举行的全国第十届肿瘤热疗学术会议上，张珊文发布了“今又生”患者的5年存活率数据，他的研究结果显示在“今又生”与放疗联合治疗下的26例病患中，有17例存活5年以上，他们中的16人在治疗期满后完全无瘤生存，与此相反，对照组的27例放疗患者没有注射“今又生”，其中只有14例存活5年以上，仅10例完全无瘤生存。 

“我认为现在我们可以自信地说，‘今又生’的疗效是可靠的”，张珊文说。最早提出利用p53基因治疗癌症设想的美国德克萨斯大学安德森癌症中心的Jack Roth证实“今又生”的疗效好像类似于他在美国所进行的p53基因治疗研究。但他同时警告，五年生存率提高所基于的病人样本数量太少，远远少于在统计学意义上证明可靠所需要的样本数。 

销售缓慢 

彭朝晖估计“今又生”已医治了约6000名病患，其中包括大约800名海外患者。然而这个数字远远低于常规新型抗癌药物应得的成绩。胡放拒绝透露安柯瑞的病人数量，但承认并没有公司预期的那么多。 

这些药品的过高价格——每剂“今又生”3800元人民币(约合500美元) ，安柯瑞的标价是3680元人民币(约合484美元)——和中国的医疗保险不包含这些药的现实使得众多贫困患者不敢选用他们。 

好坏不一的治疗效果也使一部分病人打消了选用基因疗法的念头，胡放埋怨一些中国医生和护士，他们不习惯瘤内注射，只有这样才能有效防止病人的免疫系统在治疗癌症的病毒载体达到肿瘤细胞之前杀死它们。“有些医生总是喜欢静脉注射，这大大减少了基因疗法的潜在影响力” ，胡放这样告诉《化学世界》(Chemistry World)。 

“虽然研究和核准适应症以外用药(Off-Label Use)都验证了‘今又生’针对其他肿瘤的临床疗效，许多医生依然不愿意尝试适应症以外用药”，张珊文补充道。两个基因疗法的开发者都声称，他们没有能力培训足够多能正确施行基因疗法的医生。 

尽管“今又生”和安柯瑞的销售很缓慢，中国的生物制药企业正在排队加入市场竞争，据国家食品药品监管局前副局长桑国卫称，到2005年11月份中国有超过19种基因治疗药物正在或者即将进入临床试验阶段。中国科学院上海生命科学研究院的著名科学家刘新垣院士说，“对中国来说，基因治疗是一个缩短与世界领先的生物制药研究之间差距的突破口”。 

赛百诺与三维生物都寄希望于国际市场，希望国际市场能刺激销售使得销量激增。“事实上，纵使不包含在医疗保险中，也有许多国外患者前来就医，这预示着美好的未来，我们会尽力去开拓市场”，彭朝晖说。 

基因治疗专家、中国医学科学院的资深科学家郑德先补充说，中国高调批准基因治疗药品已经使得引进外来投资的工作更加容易。赛百诺生物最近跟印度的一家公司签署了“今又生”的临床试验协议，彭朝晖不愿透露该公司的具体名称。“在印度，临床试验的费用相对较低，如果在这里临床试验能够证明有效，我们的药物‘今又生’就将能够打进更多的发展中国家甚至较小的发达国家市场”，彭朝晖推测道。他承认公司没有足够的资源在欧洲或者美国进行临床试验。 

胡放一样有着全球野心。2005年3月，三维生物购得了Onyx-015的开发许可权，这是一种安柯瑞的原型基因治疗药物，该药物的专利所有权归属于总部设在美国加州的Onyx制药公司，在2003年的二期临床试验结果不能令人满意后，Onyx-015被遗弃不用。三维生物刚刚与美国生物技术巨头Genzyme公司签署战略合作协议，让Genzyme帮助其在美国开展Onyx-015临床试验研究工作。 

但是，中国基因治疗背后的科学问题可能会使全球性进程受阻。分子生物学家、日本千叶大学教授田川雅敏（Masatoshi Tagawa）说，“今又生”的存活率升高数据不足以说服其他国家的药物评估者批准此药，“但这些结果会鼓励癌症病人”，他补充说道，“所有可能让他们生存下去的可能性都是他们所渴望的”。 

Further Reading

How gene therapy works

基因治疗药物如何工作

“今又生”利用腺病毒作为载体，将肿瘤抑制基因直接带入肿瘤内部。

由于突变p53肿瘤抑制基因与多种癌症有关，插入正常(或未突变 )的p53基因导入肿瘤细胞可抑制一系列导致肿瘤增长的分子进程。科学家将肿瘤抑制基因插入一种腺病毒(一种能够进到人类细胞核内的病毒)，然后直接把这种改造后的病毒注入肿瘤。

当病毒到达细胞内核后，它就开始自我复制，与它感染细胞时一样，这样能将正常基因带到细胞各处。随后用健康基因合成的蛋白质能够抑制肿瘤的生长。